从视网膜的光感锥体到心脏的抽血肌肉到肾脏的废物过滤单元，人体由数百种细胞组成，精细地专门用于高精度地完成它们的工作。
然而，这种复杂性掩盖了这样一个事实，即数万亿个高度专业化的细胞中的每一个都是作为单个原始细胞开始的。
这些原始的，未分化的细胞如何选择他们的最终命运?几个世纪以来，这个问题引起了生物学界的关注。
现在，来自哈佛医学院，卡罗林斯卡医学院和维也纳医科大学以及其他机构的科学家们已经发现了有关细胞分子逻辑的有趣新线索，这些线索可以告知他们的命运。
这项发现于6月7日发表在“科学”杂志上，基于对小鼠神经嵴组织的研究，表明细胞在成年之旅中面临着多种竞争选择，并在达到最终目的地之前执行一系列二元决策。
“一个祖细胞可以成为任何东西，但这种选择是如何实现的?”哈佛医学院Blavatnik研究所生物医学信息学副教授，共同高级研究员Peter Kharchenko说。“我们的研究代表了一种定义细胞选择背后的分子逻辑的尝试。我们相信我们的研究结果可以帮助我们了解细胞如何将自己定位于特定的命运以及细胞分化过程中可能出现的问题。”
研究表明，神经嵴细胞的决定分三个阶段进行：竞争遗传程序的激活争夺细胞的注意力，逐渐偏向其中一个程序和细胞的最终承诺。
研究人员警告说，在这一点上，他们的研究结果仅与神经嵴细胞有关，但可以探索相同的方法来了解其他组织中的细胞分化。他们补充说，尚不清楚其他组织，器官和生物是否遵循类似的细胞分化机制。
研究人员说，除了揭示生物学中的一个基本问题之外，这项研究结果还可以帮助说明干细胞中出现的错误，这种干细胞“走错了路”并变得恶化，或者为生长用于治疗的人工神经组织提供新技术。
“我们希望我们的研究结果可以为神经嵴细胞的多样性提供一个新的窗口，并有助于解释导致颅面，心脏和感觉组织的细胞的正常发育，以及导致颅面，心脏和感觉组织的一些病理性”弯路“。研究共同资深作者，卡罗林斯卡医学院和维也纳医科大学的高级研究员Igor Adameyko说，细胞分化异常。“这些见解不仅对理解细胞分化的基础生物学至关重要，而且可能对未来的治疗策略有所了解。”
细胞的困境
研究人员追踪了来自小鼠神经嵴组织的原始细胞的轨迹 - 这是由外胚层产生的细胞集合，外胚层是胚胎发育过程中形成的主要生殖细胞层之一。这些祖细胞产生多种细胞，包括大脑，脊髓和身体其他部位的不同神经细胞，产生色素的细胞以及构成头骨和面部的骨骼，软骨和平滑肌细胞。 。
为了追溯这些原始细胞在分化到不同专业领域时的决策，研究人员使用单细胞测序技术，这种技术可以让人们观察单个细胞的遗传变化，一次一个细胞。研究人员以决策树的形式绘制了细胞的轨迹，并在道路上以一系列叉子为标志。为了确定细胞决定的顺序以及它如何承诺给定的命运，科学家们追踪了单个细胞中RNA变化的速度。RNA变化 - 通过基因表达和蛋白质产生速率的变化来衡量 - 发生在细胞开始从基因进行行进命令并转化自身时。随着遗传程序被激活或沉默，RNA产生的速率也相应地发生变化。
令研究人员惊讶的是，分析显示，竞争的基因组 - 调节各种细胞功能的遗传程序 - 同时将细胞推向不同的发育途径。当细胞决定路径时，一个遗传程序变得更强，而竞争程序变得更弱，允许细胞移动到其选择的路径。
分析表明，细胞面临一系列二元选择，随后的每一个决定都会进一步缩小专业化的选择范围。例如，分析表明，当神经嵴细胞必须选择是否会成为感觉神经细胞或其他类型时，细胞行程的第一次分叉发生在交叉点。在路上的下一个岔路口，神经细胞必须决定成为胶质细胞 - 一种支持和屏蔽神经元的细胞 - 或神经元，依此类推，直到达到最终状态。
科学家想要回答的下一个问题是如何将细胞引向特定的命运。
“细胞是否会慢慢开始激活分子机器，将其推向正确的道路或是否还有其他事情发生?”哈尔琴科说。
研究结果表明，个体基因不会相互独立地偏向细胞的选择。相反，与不同命运相关的整个基因簇同时被激活并争夺细胞的注意力。细胞越接近决策叉，两个遗传程序的共同激活就越大，每个遗传程序都向不同方向招募细胞 - 例如，成为颚骨细胞与神经细胞之间的决定。
观察结果表明，只有在两个程序都被部分激活后，一个单元才会做出选择，在提交之前为两个备选方案启动单元。一旦做出选择，无关的遗传程序就会被沉默。
“这是相当令人惊讶的，”Kharchenko说。“我们希望看到一些更简单的东西，比如细胞显示早期偏好一种选择而不是另一种选择。相反，我们观察到细胞准备两种选择，考虑两种选择，然后才做出决定。”
Adameyko说，研究结果表明，“一个复杂的，长期存在冲突信号的历史逐渐为细胞准备了一系列可能的结果，这一过程最终将这些选择升华为一个可用的选择。”
研究人员警告说，他们的研究结果揭示了细胞的内部决策以及如何执行决策，而不是实际指导最终选择的因素。该团队表示，这些因素很可能是来自细胞环境的外部信号，而不是来自内部的信号。但是，电池必须准备好在它们到达时响应相关的外部信号。
“我们看到的是细胞如何为这一决定做好准备，并准备应对一个或另一个电话，”Kharchenko说。“有些东西将电池推向一个方向，但我们仍然不知道催化剂是什么。”
转向正确的道路
这些观察结果可以帮助科学家了解细胞如何成熟以发挥其作用，但同样重要的是，他们如何偏离病程并开始无法控制地分裂 - 这是癌症的主要特征。例如，这些发现可以阐明作为肿瘤细胞群多样性的基础的过程和某些称为成神经细胞瘤的神经母细胞瘤的治疗抗性，这些肿瘤是由未成熟的神经细胞引起的。
几种类型的癌症源自神经嵴谱系，包括外周神经系统的肿瘤，一些内分泌肿瘤和黑素瘤。研究人员表示，尽管细胞特化是一个严格控制的过程，但可能会出现分化错误，导致恶性肿瘤。
“有一些迹象表明神经嵴肿瘤是由细胞无法克服道路上的分化叉而产生的，并且卡住了，”Kharchenko说。“向前迈进，我们想知道细胞在什么时候脱离其预定的路径并开始过度扩散。”
研究人员表示，对人类神经嵴组织进行类似的分析，以详细说明在这些关键时刻发生的精确分子事件 - 以及细胞如何解决或无法解决它们 - 将是了解遗传变化的重要下一步伴随正常和异常分化的程序。
共同调查人员包括Ruslan Soldatov，Marketa Kaucka，Maria Eleni Kastriti，Julian Petersen，Tatiana Chontorotzea，Lukas Englmaier，Natalia Akkuratova，Yunshi Yang，MartinHäring，Viacheslav Dyachuk，Christoph Bock，Matthias Farlik，Michael Piacentino，Franck Boismoreau，Markus Hilscher， Chika Yokota，Xiaoyan Qian，Mats Nilsson，Marianne Bronner，Laura Croci，Wen-Yu Hsiao，David Guertin，Jean-Francois Brunet，Gian Giacomo Consalez，Patrik Ernfors和Kaj Fried。
该研究得到瑞典研究理事会资助ERC Consolidator资助“STEMMING-FROM-NERVE”N647844的支持，并授予2015-03387和2016-03645;由Paradifference基金会和Bertil Hallsten研究基金会，国家科学基金会授予NSF-14-532职业奖和国家卫生研究院拨款R01HL131768。Knut和Alice Wallenberg Foundation以及Familjen Erling Perssons stiftelse以及俄罗斯科学基金会18-75-10005的补助金提供了额外的支持。
相关披露：斯德哥尔摩大学的Mats Nilsson持有Cartana AB的股份，Cartana AB是一家商业化原位测序试剂的公司。